Retatrutidin, kolmoishormonireseptoriagonistin, faasi 2 kliininen tutkimus lihavuuden hoidossa

Tausta ja tutkimusasetelma

Retatrutidi (LY3437943) on uusi yksipeptidinen lääke, joka aktivoikolme reseptoria samanaikaisestiGIP, GLP-1 ja glukagoni. Sen tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi lihavilla, mutta ilman diabetesta, tehtiin vaiheen 2 satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus (NCT04881760). Yhteensä338 osallistujaaPotilaat, joiden painoindeksi oli ≥30 tai ≥27 ja joilla oli vähintään yksi painoon liittyvä liitännäissairaus, satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai retatrutidia (1 mg, 4 mg kahdella titrausaikataululla, 8 mg kahdella titrausaikataululla tai 12 mg) kerran viikossa ihonalaisena injektiona 48 viikon ajan.ensisijainen päätetapahtumaoli painon prosentuaalinen muutos 24 viikon kohdalla, ja toissijaisiin päätetapahtumiin kuuluivat painonmuutos 48 viikon kohdalla ja kategoriset painonpudotuksen kynnysarvot (≥5 %, ≥10 %, ≥15 %).

Keskeiset tulokset

• 24 viikkoaPienimmän neliösumman keskimääräinen prosentuaalinen muutos painossa lähtötilanteeseen verrattuna oli

  • Lumelääke: −1,6 %

  • 1 mg: −7,2 %

  • 4 mg (yhdistetty): −12,9 %

  • 8 mg (yhdistetty): −17,3 %

  • 12 mg: −17,5 %

• 48 viikkoaPainon prosentuaalinen muutos oli

  • Lumelääke: −2,1 %

  • 1 mg: −8,7 %

  • 4 mg (yhdistetty): −17,1 %

  • 8 mg (yhdistetty): −22,8 %

  • 12 mg: −24,2 %

48 viikon kohdalla kliinisesti merkityksellisten painonpudotuksi tarkoitettujen kynnysarvojen saavuttaneiden osallistujien osuudet olivat silmiinpistäviä:

• ≥5 % painonpudotus: 27 % lumelääkeryhmässä vs. 92–100 % aktiiviryhmissä

• ≥10 %: 9 % lumelääkeryhmässä vs. 73–93 % aktiiviryhmissä

• ≥15 %: 2 % lumelääkeryhmässä vs. 55–83 % aktiiviryhmissä

12 mg:n ryhmässä jopa26 % osallistujista laihtui ≥30 % lähtöpainostaan, painonpudotuksen suuruusluokka verrattavissa bariatriseen leikkaukseen.

Turvallisuus
Yleisimmät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia (pahoinvointi, oksentelu, ripuli), jotka olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia ​​ja annoksesta riippuvaisia. Pienemmät aloitusannokset (2 mg:n titraus) vähensivät näitä tapahtumia. Havaittiin annoksesta riippuvaa sykkeen nousua, joka oli huipussaan viikolla 24 ja laski sitten. Lopettamisprosentit vaihtelivat 6–16 %:n välillä aktiiviryhmissä, hieman korkeammat kuin lumelääkeryhmässä.

Johtopäätökset
Aikuisilla, joilla on lihavuutta ilman diabetesta, viikoittainen ihonalainen retatrutidi 48 viikon ajan tuottimerkittävät, annoksesta riippuvat painon laskut(keskimääräinen lasku jopa ~24 % suurimmalla annoksella) sekä kardiometabolisten markkereiden paraneminen. Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset olivat yleisiä, mutta hallittavissa titrauksella. Nämä faasin 2 löydökset viittaavat siihen, että retatrutidi voisi olla uusi terapeuttinen vertailukohta lihavuuden hoidossa, kunnes se vahvistetaan suuremmissa, pitkäaikaisissa faasin 3 tutkimuksissa.